诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

政策红包密集释放 汽车消费券助力扩内需******

　　汽车消费券助力扩内需

　　汽车业是国民经济重要的支柱性产业，是拉动内需、扩大消费的重要领域之一。近期，天津、沈阳、郑州、济南、三亚、南昌等地陆续出台汽车消费促进政策，其中发放汽车消费券是一种重要方式。

　　业内人士认为，汽车消费券数量较多、金额可观、使用灵活，能有效配合商家开展促销活动，激发居民消费热情。未来，随着中国经济持续回暖以及居民消费需求加速释放，汽车市场有望在拉动内需中发挥更加显著的作用。

　　政策红包密集释放

　　中国汽车消费整体态势如何？

　　中国汽车工业协会近日发布的数据显示，2022年，中国汽车产销分别完成2702.1万辆和2686.4万辆，同比增长3.4%和2.1%，全年实现小幅增长。中国汽车产销总量已连续14年居全球第一。同时，商务部有关负责人表示，受疫情和前期有关支持政策退出等因素影响，中国汽车消费市场出现一定波动，扩大汽车消费面临一定压力。

　　对此，不少地方都将汽车消费券作为“政策红包”发放，提振本地汽车消费。

　　在天津，市政府决定在春节前夕再安排市级财政资金1.15亿元用于发放第二期“津乐购”消费券。其中汽车消费补贴安排资金6000万元，占同期消费券总额的比重超一半。

　　“汽车消费券共分为四档。购车金额5万元(含)至15万元(不含)的每辆补贴2000元；购车金额15万元(含)至25万元(不含)的每辆补贴4000元；购车金额25万元(含)至35万元(不含)的每辆补贴5000元；购车金额35万元(含)以上的每辆补贴6000元。”天津市商务局局长孙剑楠说，1月11日开始，在指定汽车销售企业购车并开具购车发票，即可通过银联“云闪付”APP指定页面上传相关购车证明材料，申领政府购车补贴资金，待相关材料审核通过后即可领取。

　　在河南郑州，“兔年迎春”5000万元汽车消费券于1月5日上午开始正式发放。此次活动将统一发放5000万元汽车消费券，其中燃油车消费券发放7720份、价值3000万元；新能源车消费券发放4200份、价值2000万元。

　　郑州市商务局二级调研员林继民说，此轮汽车消费券按燃油车和新能源车划分了不同的标准。其中，购置燃油车的消费券分为3000元和5000元两种。裸车开票价在5万元(含)以上至15万元(不含)以下的燃油车，可享受3000元的消费券；裸车开票价15万元(含)以上的燃油车，可享受5000元的消费券。新能源车消费券档位设置与燃油车相同，但每档比燃油车再增加1000元补贴额度。“凡购买5万元以上小型非营运车辆者，包括燃油车、新能源车、皮卡车等，都可以申请领取汽车消费券。此举旨在有效提振消费信心，优化广大市民购车体验。”林继民介绍。

　　中国社科院工业经济研究所研究员周民良在接受本报记者采访时说，“中央经济工作会议明确提出‘要把恢复和扩大消费摆在优先位置’‘增强消费能力，改善消费条件，创新消费场景’。汽车作为居民日常消费中最大宗的工业品，产业链长、辐射面广、牵涉就业多、带动作用强，是提振内需的重要发力点。”周民良说，近期，天津、郑州、沈阳等地陆续发放汽车消费券，是一项十分积极的举措，有利于发挥内需“催化剂”的作用，激发居民消费潜力、加快促进经济回稳向好。

　　供需两端活力增强

　　汽车消费券的影响力如何，分处需求和供给两端的消费者和企业最有发言权。

　　“我买这辆车挺‘香’！政府提供的消费券及各类补贴让我额外省了7500元！”家住山东青岛的陈晓安说，3个月前，她购买了属于自己的第一辆汽车。作为上班族，汽车可以让自己更舒适地通勤，但由于刚工作不久，买车也要精打细算。“青岛市政府依据车价与购买车辆动力类型有不同额度的消费券，有些银行和区政府也提供了配套的同享消费券。买车那会儿，我准时上闹钟在手机上抢券，最终圆了买车梦。”她说。

　　在湖北武汉工作的李烽最近也盘算着换新车的事，汽车消费券是他购车决策的重要考虑因素之一。“我刚工作时买了一辆北京现代牌汽车作为代步工具。如今，随着使用年限的增加，电瓶老化、空调损坏、零部件磨损等问题日益突出，每年用于维修保养的费用就有上万元。”李烽说，目前新能源车设计新颖且使用成本更低，而且不少地方的汽车消费券对新能源车的支持力度更大，自己打算买一辆新能源车。“我争取赶上这一波，今年就搞定！”

　　面对消费者的热情，车企积极响应，抢抓汽车消费券带来的商机。

　　大7座SUV、智行驾驶辅助系统、品牌方100%的购置税补贴、3年3次免费基础保养……2023年1月1日至20日，江铃福特汽车科技(上海)有限公司密集推出一系列全新产品，乘着汽车消费券的东风抢抓市场机遇。

　　1月13日8时30分开始，赛力斯集团“问界”系列部分车型提供全新的优惠价格，该系列车型还将陆续进行OTA升级(在线升级)，进一步优化车主的智慧出行体验。

　　赛力斯集团相关业务负责人姜卫告诉本报记者，目前新能源汽车市场正从政策驱动转向消费驱动，市场潜力巨大。其中，汽车消费券在一定程度上可以激发新购和换购客户的购买热情，缩短客户决策时间。不仅如此，汽车消费券在满足消费者购车需求的同时，还能有效辐射汽车售后服务市场，激发持续消费活力。“赛力斯集团将通过流程标准、保障体系、服务产品、数字化服务、极致体验等方面共同升级来建设全新的服务体系，全面提升客户体验。”姜卫说。

　　与此同时，广大经销商也嗅到了商机。“我们会充分利用汽车消费券等政策补贴的有利时机，配合厂家促销，最大力度推出优惠促销，提高新车销量。”新疆卓辉汽车销售服务(集团)有限公司总经理向金萍说。

　　夯实消费回暖基础

　　从更宏观的视角看，汽车消费券的撬动作用不可小觑。天眼查数据显示，截至2023年1月13日，全国现存企业(状态为存续、在册、正常营业的企业)中，主营业务范围与汽车生产、销售、保养有关的约487.63万家，与上年同期相比增加7.4%。其中，广东、山东、江苏、浙江、河北、河南、四川、安徽等地汽车存量企业数量较多。

　　周民良表示，目前汽车消费券的发放以政府为主，不少企业、商家也纷纷推出配套促销措施，这有利于形成促进汽车生产和消费的合力。在这一过程中，汽车企业和销售商家尤其要注意，汽车属于耐用工业品，居民买车只是消费周期的起点，售后服务市场空间更加广阔。

　　“鼓励汽车消费是扩内需、稳增长的重要抓手。因此，汽车消费券的设计和发放也要在精细、科学、公平、合理上下功夫。”周民良说，比如汽车消费券中很大一部分资金来自财政补贴，汽车消费券应该重点面向无车和仅有一辆车的家庭，支持其购车或置换；再如，由于大型城市往往路面交通拥堵，公交地铁发达，汽车消费券应重点向出行需求较大、人口密度较低的中小城市和农村地区倾斜，从而帮助这些地区打通要素流动障碍、释放内生增长动力、夯实经济回暖基础。

　　对于车市的前景，商务部新闻发言人束珏婷说，中国经济韧性强、潜力大、活力足，随着疫情防控措施不断优化调整，今年经济运行有望总体回升，这为稳定增加汽车消费提供了有力支撑。综合各种因素，预计2023年汽车消费市场有望总体保持增长势头。

　　束珏婷表示，商务部将会同相关部门多措并举，继续推动稳定和扩大汽车消费。一是抓政策落实，加大汽车消费政策文件落实督导力度，及时推广地方好经验好做法，确保政策落地见效。二是抓措施完善，会同有关方面研究扩大二手车流通、支持新能源汽车消费、促进老旧汽车报废更新等政策措施，着力破解汽车流通的堵点、难点问题，促进汽车梯次消费、循环消费。三是抓环境优化，协同相关部门支持充电设施、停车设施建设和提高汽车消费金融服务水平，持续优化汽车消费环境。四是抓制度健全，加快修订《二手车流通管理办法》《机动车强制报废标准规定》，促进汽车消费市场持续健康发展。

　　王俊岭